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La resistencia terapéutica sigue siendo una barrera crítica para el tratamiento eficaz del cáncer, contribuyendo a la recurrencia y progresión de la enfermedad, y a la reducción de la supervivencia del paciente. En los últimos años, los compuestos bioactivos naturales han surgido como prometedores complementos en oncología debido a su capacidad para modular múltiples procesos biológicos involucrados en la resistencia. Esta revisión explora la evidencia actual sobre el papel de los compuestos naturales en la influencia del comportamiento de las células cancerosas y sus interacciones con el microambiente tumoral. Al organizar estos compuestos en familias químicas, proporcionamos una visión general estructurada de su potencial para mejorar la eficacia de la quimioterapia estándar y reducir los mecanismos relacionados con la resistencia. También destacamos estrategias innovadoras, incluyendo terapias combinadas y sistemas avanzados de administración de fármacos, que buscan mejorar su aplicabilidad clínica. En general, este trabajo subraya la relevancia de integrar bioactivos naturales en la terapia moderna contra el cáncer y requiere más investigación traslacional para conectar los hallazgos preclínicos con la implementación clínica.